Команда проекта THYMUS продолжила своё движение вперед и хочет познакомит Вас с гипотезой существования и старения белковых структур, в том числе и таких масштабных как "человек".

Механизмы старения существует в теориях, гипотезах и просто исследованиях, которых, сегодня, более 300.

Дайджест наиболее заметных:

Предел или лимит Хейфлика (англ. Hayflick limit) — граница количества делений соматических клеток, названа в честь её открывателя Леонарда Хейфлика. В 1961 году Хейфлик наблюдал, как клетки человека, делящиеся в клеточной культуре, умирают приблизительно после 50 делений и проявляют признаки старения при приближении к этой границе.

Данная граница была найдена в культурах всех полностью дифференцированных клеток как человека, так и других многоклеточных организмов. Максимальное число делений клетки различно в зависимости от её типа и ещё сильнее различается в зависимости от организма, которому эта клетка принадлежит. Для большинства человеческих клеток предел Хейфлика составляет 52 деления.

Граница Хейфлика связана с сокращением размера теломер, участков ДНК на концах хромосом.

Как известно, молекула ДНК способна к репликации перед каждым делением клетки. При этом имеющиеся у неё на концах теломеры после каждого деления клетки укорачиваются. Теломеры укорачиваются весьма медленно — по несколько (3—6) нуклеотидов за клеточный цикл, то есть за количество делений, соответствующее лимиту Хейфлика, они укоротятся всего на 150—300 нуклеотидов. Таким образом, чем короче у ДНК «теломерный хвост», тем больше делений у неё прошло, а значит — тем старше клетка.

В клетке существует фермент теломераза, активность которого может обеспечивать удлинение теломер, при этом удлиняется и жизнь клетки. Клетки, в которых функционирует теломераза (половые, раковые), бессмертны. В обычных (соматических) клетках, из которых в основном и состоит организм, теломераза «не работает», поэтому теломеры при каждом делении клетки укорачиваются, что в конечном счёте приводит к её гибели в пределах лимита Хейфлика, потому что другой фермент — ДНК-полимераза — не способен реплицировать концы молекулы ДНК.

Свободнорадикальная теория старения утверждает, что старение происходит из-за накопления повреждений в клетках, нанесённых свободными радикалами с течением времени.

Теория впервые была предложена Дэнхемом Харманом в 1956 году и Николаем Марковичем Эмануэль в 1958 году а в 1970-х годах Харман сделал предположение о ключевом участии митохондрий в образовании свободных радикалов, повреждающих клетки.

Свободные радикалы — это любые молекулы или атомы, содержащие один или несколько неспаренных электронов на внешнем электронном уровне. В силу своей природы свободные радикалы являются очень реакционноспособными и, образуясь в клетке в результате каких-либо биологических процессов, могут приводить к повреждению биологических молекул (белков, липидов, нуклеиновых кислот и других). Накопление большого количества таких повреждений в клетках приводит к нарушению их нормальной работы, а также увеличению вероятности смерти и возникновения различных заболеваний в случае многоклеточных организмов.

Н. М. Эмануэль имеет достижения в теории цепных вырождено-разветвленных реакций, стабилизации полимеров, создания принципиально новых лекарственных препаратов, кинетики и механизма биологических процессов.
В 1981 году создан препарат "Дибунол". В 1983 году закончено исследование физико-химических механизмов свободно-радикального перекисного окисления липидов в биологических мембранах.

Изначально свободнорадикальная теория старения была связана только со свободными радикалами, как, например, супероксид, однако позднее теория была расширена на такие активные формы кислорода, как перекись водорода и пероксинитрит. Современная теория связывает старение с окислительным стрессом в целом.

Владимир Михайлович Дильман в начале 50-х годов XX века выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возникновения и развития в организме в процессе его онтогенеза, различных гомеостатических систем.

Таким механизмом, по его определению, является возрастное повышение порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам, за счет снижения количества/качества рецепторов клеточных мембран, нейромедиаторов гипоталамо-гипофизарного комплекса.

Иначе говоря причина старения - возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции.

В 1971 году научный сотрудник Института биохимической физики РАН Алексей Матвеевич Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются.

В работе А.М. Оловников "Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии" рассмотрел редумерную теории старения: "Первопричина старения заключена в укорочении редумер — перихромосомных линейных молекул ДНК, а вовсе не теломер — «линеек» биологического времени."

В 1963 г. в книге "Механизмы старения" была опубликована статья Владимира Вениаминовича Фролькиса "Анализ изменений деятельности организма при старении с позиций саморегуляции функций".

В статье развивались три положения:
1) для изучения механизмов старения необходим системный подход;
2) с возрастом наряду с угасанием обмена и функций мобилизуются важные приспособительные механизмы;
3) старение - результат нарушения саморегуляции на разных уровнях жизнедеятельности организма.

Старение является обязательным звеном возрастного развития, во многом определяющим его течение.

Существенным компонентом теории Фролькиса стала генорегуляторная гипотеза, где первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, которые управляют:
- активностью структурных генов (активация и подавление)
- интенсивностью синтеза закодированных в генах белков
- экспрессией ранее не работавших генов
- появлением ранее не синтезировавшихся белков

Была выдвинута в 1954 г. физиком Л. Силардом.

Действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли.

Мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако Л. Силард не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.

Л. Орджел считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов – ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Л. Орджел показал, что предварительно синтезированная РНК способна по темплатному механизму синтезировать свою комплементарную пару, будучи помещённой в раствор активированных мононуклеотидов. При этом выход желаемого продукта оказывался невысоким, и образовывалось большое количество изомерных продуктов.

В то время рибозимы ещё не были известны, но Л. Орджел считал, что если в ходе таких процессов произойдёт образование РНК, способной катализировать собственную репликацию, то её количество может стать доминирующим. Этот принцип (по сути, абиогенный аналог дарвиновского естественного отбора) является основополагающим в гипотезе РНК-мира

В дальнейшей научной деятельности Орджела можно выделить два основных направления.

Первое было связано с поиском подтверждений универсальности естественного отбора и применимости этого принципа к химическим процессам. В этом направлении научная группа Орджела достигла определённых успехов. Группа проводила репликацию бактериофага Qβ в пробирке при помощи фермента Qβ-репликазы в присутствии бромистого этидия — соединения, подавляющего репликацию вируса за счёт нарушения структуры его РНК. В итоге через некоторое время «пробирочной эволюции» был получен штамм вируса, более устойчивый к бромистому этидию, чем исходный^[13].

Второе направление состояло в решении задач, поставленных предыдущими открытиями Орджела. Основными из них стали объяснение энантиоселективности при абиогенезе и причин, по которым в ходе молекулярной эволюции были отброшены аналоги нуклеотидов, которые также могли образовываться на протопланете.

По результатам своих исследований в области молекулярной эволюции Орджел сформулировал эволюционные правила.

Первое гласит: «Если самопроизвольный процесс проходит слишком медленно или неэффективно, найдётся фермент, который эволюционирует так, чтобы ускорить этот процесс».

Второе правило звучит как «Эволюция умнее, чем ты».

Подход академик Владимир Петрович Скулачев - теория клеточного апоптоза.

Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки.

Чтобы сохранить целое каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая.
Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть.
В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.

Самоликвидации подвергаются и митохондрии (митоптоз).
Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу.
Старение есть результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью.
Методы противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами.
Главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода.
Препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Малоизвестная версия гипотезы феноптоза (запрограммированной смерти) Августа Вейсмана от А. Г. Бойко, развиваемая начиная с 90^х годов 20^го века, но окончательно сформулирована в 2010 году. (Следует отметить, что ряд постулатов этой версии опубликовано намного раньше и широко обсуждались в научной и научно-популярной прессе). Эта версия консервативна: — ни один из постулатов А. Вейсмана не отброшен и не изменен и названа автором «третьей концепцией старения» в дополнение к двум существующим:

1. старение — стохастический, вероятностный процесс, результат нарастающего повреждения («изнашивания») структур организма путём самоотравления продуктами жизнедеятельности и/или повреждения, наносимого постоянно действующими факторами среды, что сейчас считается установленным феноменом в биологии старения;

2. старение: — генетически запрограммированный процесс, результат последовательно развертывающейся программы реализации генетической информации: — результат естественных процессов, так или иначе запрограммированных в геноме.

Старение в рамках этой концепции рассматривается как «стохастическая реализация генетической программы старения».

Другими словами, если на каком-то этапе онтогенеза генетически запрограммировано выведение тем или иным путём механизма репарации из строя или возникновения препятствий для клеточного турновера, то это и есть программирование феномена старения. Преимущественно, программируется полный или частичный постмитотичный дизайн организма, который является фактором, обеспечивающим перенос эффектов клеточного старения специализированных клеток происходящее из-за стохастических факторов на физиологическое состояние организма возрастзависимо снижая жизненный потенциал организма, и в конечном итоге увеличивает вероятность смерти с возрастом. Поэтому, старение это стохастическая реализация генетической суицидальной программы.

Аргументация концепции опирается на эволюционный анализ феномена старения выполненный А. Г. Бойко совместно со школой Ю. А. Лабаса.

Фактически, «третья концепция геронтологии» является хорошим обоснованием постулата Августа Вейсмана — «старение организма определяется тем, что у соматических клеток …способность к росту путём деления не вечна, а ограничена» в рамках базы данных современной биологии. В свете «третьей концепции геронтологии» понятно и то, что свободнорадикальные и иные клеточные процессы у особей потенциально бессмертных видов не препятствуют их вечной молодости, тогда как у стареющих форм принимают активное участие в их старении.

Судя по всему, как и академик Скулачёв В. П. группа Алексея Бойко пытается предпринять попытку экспериментально доказать свои идеи. В 2009 году А. Г. Бойко опубликовал обоснование геропротекторного РНК-проекта.

Гормезис (иногда гермезис) (от греч. hórmēsis быстрое движение, стремление) — стимулирующее действие умеренных доз стрессоров; стимуляция какой-либо системы организма внешними воздействиями, имеющими силу, недостаточную для проявления вредных факторов. Термин введен С. Зонтманом и Д. Эрлихом в 1943 г.

Термин радиационный гормезис был предложен в 1980 году Т. Д. Лакки и означает благоприятное воздействие малых доз облучения.

Механизм радиационного гормезиса на уровне клетки теплокровных животных состоит в инициировании синтеза белка, активации гена, репарации ДНК в ответ на стресс — воздействие малой дозы облучения. Эта реакция вызывает активацию мембранных рецепторов, пролиферацию спленоцитов и стимуляции иммунной системы. (1994 г.)

Литература:

1. L. Hayflick, P. S. Moorhead. The serial cultivation of human diploid cell strains // Experimental Cell Research. — 1961-12-01. — Т. 25. — С. 585—621. — ISSN 0014-4827.
2. HARMAN D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. (англ.) // Journal of gerontology. — 1956. — Vol. 11, no. 3. — P. 298—300. — PMID 13332224.
3. Эмануэль Н. М. и др. Кинетика регрессии некоторых экспериментальных опухолей при воздействии имифоса и циклофосфана. М., 1969
4. Эмануэль Н. М. и др. Биофизика рака. Киев, 1976
5. Эмануэль Н. М. Общая закономерность изменения содержания свободных радикалов при злокачественном росте. Черноголова, 1974
6. Harman D. The aging process. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1981. — Vol. 78, no. 11. — P. 7124—7128. — PMID 6947277.
7. Harman D. The biologic clock: the mitochondria? (англ.) // Journal of the American Geriatrics Society. — 1972. — Vol. 20, no. 4. — P. 145—147. — PMID 5016631.
8. В.М. Дильман Старение, климакс и рак (Старение и болезни, связанные с гиперфункцией гипоталамуса как особая группа патологии — болезни компенсации). — Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1968. — 378 с.: ил.
9. В.М. Дильман Эндокринологическая онкология. — Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1974. — 399 с.
10. В.М. Дильман Большие биологические часы (Введение в интеграл. медицину). — М.: Знание, 1981. — 208 с.: ил. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Знание, 1986. Пер. с рус. М. Розенберг. — М.: Мир, Б. г. (1989). — 424 с.: ил. — (Наука для всех). — ISBN 5-03-000769-5.
11. Оловников A.M. «Первопричина старения заключена в укорочении редумер — перихромосомных линейных молекул ДНК — „линеек" биологического времени, а вовсе не теломер». //Журнал «Феномен и ноумен времени». Том 2 (вып. 2), 2005.― С. 294—316
12. Оловников A.M. Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии. БИОХИМИЯ, 2003, том 68, вып. 1, с. 7 – 41
13. Оловников A.M. //Вестник АМН СССР. 1972. Т. 12. С. 85-87.
14. В.В. Фролькис «Старение, эволюция и продление жизни»(1993);
15. В.В. Фролькис «Старение и экспериментальная возрастная патология сердечно-сосудистой системы» (1994).
16. L. E. Orgel Evolution of the genetic apparatus // J. Mol. Biol., 1968, v. 38, pp. 381–393. DOI:10.1016/0022-2836(68)90393-8
17. L. E. Orgel, R. A . Sanchez Studies in prebiotic synthesis. V. Synthesis and photoanomerization of pyrimidine nucleosides // J. Mol. Biol., 1970, v. 47, pp. 531–543. DOI:10.1016/0022-2836(70)90320-7
18. L. E. Orgel, R. Saffhill, H. Schneider-Bernloehr & S. Spiegelman In vitro selection of bacteriophage Qβ ribonucleic acid variants resistant to ethidium bromide // J. Mol. Biol., 1970, v. 51, pp. 531–539. DOI:10.1016/0022-2836(70)90006-9
19. Скулачёв В. П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма / Биохимия. — 1999. — 64(12):1418-1426 с.
20. Weismann A. Über die Dauer des Lebens. — Jena. Germany.: Verlag von Gustav Fisher, 1882.
21. Weismann A. Essays Upon Heredity and Kindred Biological Problems. — Oxford.: Clarendon Press, 1889. — Т. 1-2.
22. Вейсман А. Лекции по эволюционной теории, читанные в Университете во Фрейбурге (в Брейсгау) проф. Августом Вейсманом. — Пг., 1918.
23. Weismann A. in Weismann on Heredity / (eds Poulton E. B., Schönland S. & Shipley A. E.). — 2nd edn,. — Oxford: Oxford University Press, 1891. — С. 23 – 24.
24. Kirkwood T. B. L., Cremer T. Cytogerontology Since 1881: A Reappraisal of August Weismann and a Review of Modern Progress / Hum Genet. — 2nd edn,. — 1982. — С. 101 - 121.
25. Оловников A. M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов / Докл. АН СССР. — 1971. — С. 1496 - 1499.
26. Таблица. Независимая газета (4 октября 2001). Дата обращения 14 августа 2010. Архивировано 27 февраля 2012 года.
27. Бойко А.Г., Лабас Ю.А., Гордеева А.В.[www.gerontology.ru/PDF_YG/AG_2010-23-01.pdf Очерк филогенетической истории феномена старения Metazoa (К вопросу создания общей теории старения Metazoa)] (рус.) // Успехи геронтол. : журнал. — 2010. — Т. 23. — С. 21—29.
28. Теории старения — MoiKompas.ru Из интервью А. М. Оловникова. Барсова Р. Теории старения
29. Мечников И. И. Этюды оптимизма. — М.: Научное слово, 1907. — 253 с.
30. Metchnikoff, E. Etudes sur la nature humaine: Essai de philosophie optimiste. — Paris: Masson & C-ie, 1903. — 399 p. с.
31. Бойко А. Г. ПРИНЦИП НЕСТАРЕНИЯ – ЦЕНТРАЛЬНАЯ ДОГМА ГЕРОНТОЛОГИИ / // Биологические механизмы старения. IX международный симпозиум. Тезисы докладов. 26 – 29 мая 2010 г. – Харьков 2010 г. — 2010. — С. 16.
32. Бойко А. Г. На пути к бессмертию. Этюды к четырем эволюционным эшелонам старения. (рус.) // М.: Белые альвы : журнал. — 2007. — С. 384 с..
33. Boyko O.G. Do mammals die young!? An age-dependent mechanism of mammals self-destruction (англ.) // Ukr. Bioorg. Acta : journal. — 2004. — Vol. 1—2. — P. 3—12.
34. Boyko O.G. Differentiation of radial glia cells into astrocytes is a possible ageing mechanism in mammals (англ.) // Rejuvenation Research (англ.)русск. : journal. — 2007. — Vol. 10 (suppl. 1). — P. S 51.
35. Бойко А.Г., Лабас Ю.А., Гордеева А.В. Очерк филогенетической истории феномена старения Metazoa (К вопросу создания общей теории старения Metazoa) (рус.) // Успехи геронтол. : журнал. — 2010. — Т. 23. — С. 21—29.
36. Бойко А.Г., Лабас Ю.А., Гордеева А.В. Очерк филогенетической истории феномена старения Metazoa (К вопросу о ряде доминирующих псевдонаучных концепций в биологии старения) (рус.) // Успехи геронтол. : журнал. — 2009. — Т. 22. — С. 588—595.

Картинка: https://ru.freepik.com



Спасибо. На сегодня всё.


С уважением к Вам
Научный руководитель команды проекта THYMUS
Крылов Руслан

Пишите мне: coor.spb@gmail.com