Вирусы в структуре системных решений для ДНК-структур

Часть III.

Достаточно ли безумна эта теория, чтобы быть верной
© Нильс Бор


III.
Команда проекта THYMUS продолжила своё движение вперед и хочет познакомит Вас с гипотезой существования и старения белковых структур, в том числе и таких масштабных как "человек".

"В 1971 году русский ученый А.М. Оловников, обобщив свои наблюдения и эксперименты, пришел к выводу, что при репликации хромосом их концевые участки (теломеры) с каждым делением клетки укорачиваются и при достижении определенного предела репликация хромосом в соматических клетках прекращается, клетки перестают делиться и начинается процесс их старения, заканчивающийся гибелью клетки."

"Длина теломер не имеет отчетливой корреляции со временем обновления клеток in vivo и скорее является индивидуальной характеристикой."

В 1985 году Грейдер и Блэкборн обнаружили и описали клеточный фермент - теломеразу. Механизм действия теломеразы - это повторяющееся кодирование с помощью РНК-матрицы, входящей в состав теломеразы, новых нуклеотидных последовательностей теломеры и, таким образом, восстановление ее исходной длины.
Теломераза - возможно и есть тот ключ к воротам бессмертия. Но существуют клетки, в которых теломеразная активность резко повышена и клетки продолжают делиться — раковые клетки.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ
http://dendrit.ru/files/telomer001.png
Теломера - это участок хромосомы, локализованный на ее конце.
Линейные хромосомы имеют по две теломеры.
Теломера содержит специальные последовательности ДНК (нуклеотидные последовательности), обеспечивающие точную репликацию хромосом.
Для теломерных участков хромосом характерна значительная гетерогенность в разных клетках и тканях даже одного органа.
При каждом делении клетки длина теломеры укорачивается на определенное число нуклеотидных последовательностей.
При достижении некоего предела укорочения теломеры репликация хромосом прекращается, и клетка перестает делиться.

Теломераза - фермент (белок), основная функция которого достраивать новые нуклеотидные последовательности в теломерных участках хромосом,синтезировать повторяющиеся сегменты ДНК, из которых состоит G-цепь теломерной ДНК.
Теломераза относится к классу ДНК-полимераз, несет собственную РНК-матрицу, и поэтому относится к классу обратных транскриптаз.

В соматических клетках ген теломеразы на протяжении всей жизни клеток остается не активным. Он активен только в половых клетках, в стволовых клетках, а также в соматических клетках, подвергнувшихся малегнизации. Именно поэтому эти клетки носят название «иммортализированные», то есть - бессмертные.
ТЕЛОМЕРАЗА
http://moscowuniversityclub.ru/article/img/14193_80586957.jpg
Ферменты синтезирующие ДНК на РНК-матрицах очень хорошо известны молекулярным биологам. Они закодированы и содержатся в ретровирусах и служат для синтеза ДНК-копий их геномов, который в ретровирусе представлен РНК. В клеточном геноме обратные транскриптазы закодированы в ретротранспозонах.

РНК, используемая теломеразой для синтеза теломерной ДНК в качестве матрицы, входит в состав этого фермента.
В этом уникальность теломеразы: на сегодня это единственная известная РНК-содержащая обратная транскриптаза.

Теломеразные РНК у разных организмов сильно различаются по длине и структуре. Теломеразы простейших содержат РНК длиной в 150--200 нуклеотидных остатков (н.о.), длина теломеразной РНК человека -- 450 н.о., в то время как теломераза дрожжей содержит аномально длинную РНК (около 1300 н. о.).

Матричный участок представлен в теломеразной РНК только один раз. Его длина не превышает длину двух повторов в теломерной ДНК, которые он кодирует и которым он комплементарен.

Так как теломераза синтезирует сегменты ДНК, повторяющиеся много раз, используя только один сегмент своей РНК, она должна обладать способностью периодически (после завершения синтеза каждого повтора) перемещать (транслоцировать) матричный участок в район 3'-конца синтезируемой теломерной ДНК.

Источником энергии для такого перемещения, по-видимому, служит сама реакция синтеза цепи теломерной ДНК, поскольку дезоксинуклеозидтрифосфаты -- субстраты этой реакции -- высокоэнергетические вещества.
Теломерная теория старения
http://ok-t.ru/studopedia/baza5/500623857205.files/image003.gif
На первой стадии теломераза находит 3'-конец теломерной ДНК, с которым часть матричного участка теломеразной РНК образует комплементарный комплекс. При этом теломераза использует 3'-конец хромосомной ДНК в качестве праймера.
Далее наступает очередь РНК-зависимой ДНК-полимеразной активности теломеразы. Она обеспечивается специальной субъединицей теломеразы, которая по устройству своего каталитического центра во многом сходна с обратными транскриптазами ретровирусов и ретротранспозонов.

Когда синтез ДНК-повтора заканчивается, происходит транслокация, то есть перемещение матрицы и белковых субъединиц фермента на заново синтезированный конец теломерной ДНК, и весь цикл повторяется вновь.

Это схематичное представление является весьма условным, так как для построения теломер требуется еще много субъединиц, например, отвечающих за нахождение 3'-конца ДНК, или субъединицы, отвечающие за транслокацию, и т.д.

Теломеразная теория старения по А.М. Оловникову: «В соматических клетках человека число нуклеотидных последовательностей (н.п.) в теломере достигает 10-15 тысяч. При укорочении теломеры на 2-3 тыс. н.п. репликация ДНК прекращается, и клетка перестает делиться. То есть, клетка достигает «лимита Хейфлика».
http://telomerol.ru/wp-content/uploads/2017/12/Telomeraznaya-regulyatsiya-kletochnogo-zhiznennogo-tsikla.png
Рассмотрим данные о длине теломерной ДНК и активности теломеразы в различных клетках человека, приведенные в таблице.

Высокая теломеразная активность наблюдается в половых клетках человека в течение всей его жизни. Соответственно их теломеры состоят из наибольшего числа ДНК-повторов и содержат все необходимые белки для нормальной репликации клеток.
Аналогичная ситуация наблюдается и для стволовых клеток, которые делятся неограниченно долго.
Однако у стволовой клетки всегда есть возможность дать две дочерние клетки, одна из которых останется стволовой ("бессмертной"), а другая вступит в процесс дифференцировки.

Благодаря этому стволовые клетки служат постоянным источником разнообразных клеток организма. Например, стволовые клетки костного мозга дают начало гемопоэзу -- процессу образования клеток крови, а из базальных клеток эпидермиса происходят разнообразные клетки кожного покрова.

Как только потомки половых или стволовых клеток начинают дифференцироваться, активность теломеразы падает и их теломеры начинают укорачиваться. В клетках, дифференцировка которых завершена, активность теломеразы падает до нуля, и с каждым клеточным делением они с неизбежностью приближаются к состоянию сенесенса (перестают делиться). Вслед за этим наступает кризис, и большинство клеток погибают.

Эта картина характерна для подавляющего большинства известных культур клеток эукариот. Однако и здесь есть редкие, но важные исключения: теломеразная активность обнаруживается в таких "смертных" клетках, как макрофаги и лейкоциты.

В настоящее время теломеразная теория старения клеток считается экспериментально доказанной.

Приведем некоторые доводы в пользу этого утверждения.

1. Фибробласты эмбриона человека, прошедшие в культуре ткани определенное число делений (например, 30) и замороженные на длительное время, после размораживание делятся не более 20 раз и, достигнув лимита Хейфлика, прекращают деление и погибают.

2. Соматические клетки, взятые у животных одного вида, но разного возраста, достигают лимита Хейфлика в разное время. Чем старше животное, тем меньшее количество делений совершают клетки.

3. Теломеры соматических клеток больных синдромами наследственной прогерии (синдром Хатчинсона-Гилфорда и синдром Вернера) при каждом делении укорачиваются на большее число н. п., чем клетки здорового организма.

4. Ген теломеразы, введенный в культуру соматических клеток, увеличивает лимит Хейфлика на 20--30 делений.

5. Теломеры половых клеток при их делении не укорачиваются, но даже могут удлиняться. В половых клетках ген теломеразы активен и в них идет постоянное образование теломеразы.

6. Ген теломеразы активен и в опухолевых клетках. Теломераза является маркером опухолевого процесса.

7. Введение в культуру опухолевых клеток веществ, блокирующих или разрушающих теломеразу, приводит к остановке безудержного размножения этих клеток.

С другой стороны, есть экспериментальные данные, которые в определенной степени противоречат теломеразной теории старения клеток, а именно:

1. В организме человека и животных имеются неделящиеся клетки, срок жизни которых сравним со сроком жизни макроорганизма (например, нейроны головного мозга). Их гибель не обусловлена достижением «лимита Хейфлика».

2. Заражение клеток вирусом SV40 приводит к тому, что они способны совершать по 20--40 делений сверх «лимита Хейфлика». Однако в этих клетках отсутствует теломераза и в них продолжается укорочение теломер.

3. В некоторых случаях введение в клетку активного гена теломеразы (например, в клетки молочной железы) приводит к удлинению теломер, но не сопровождается увеличением лимита Хейфлика.

4. Помимо укорочения теломер в соматических клетках наблюдается и много других изменений ДНК. Например, увеличение числа разрывов в цепях ДНК, усиление прочности связывания белков с ДНК, снижение активности ферментов репарации ДНК и др. В результате этих процессов, несмотря на то, что теломеры еще не достигли критического укорочения, в клетке включаются механизмы блокады митотического цикла, она перестает делиться и погибает.

IV.
"Первопричина старения заключена в укорочении редумер — перихромосомных линейных молекул ДНК, а вовсе не теломер — «линеек» биологического времени."

"В работе А.М. Оловникова "Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии" рассмотрены некоторые детали редумерной теории старения:

  • Генов старения не существует, но есть программа контроля за течением эндогенного времени организма и его старения.
  • Программа основана на закономерной потере редумерами их концевых генов.
  • Редумеры — это небольшие молекулы ДНК, являющиеся "перихромосомными", то есть расположенными на теле хромосомы, копиями определенных и почти все время молчащих хромосомных сегментов.
  • Хромосомные гены остаются в клетках организма сохранными, а вот гены редумер закономерно и последовательно утрачиваются.
  • Регуляция этого процесса позволит медицине будущего взять под контроль темп и само существование процесса старения."
Это шикарные гипотезы. Молодец Алексей Матвеевич.
Что-то укорачивается и почему-то - вот Ваш главный теоретический вывод.
Мы используем это и дадим объяснение процессу укорачивания молекул ДНК при делении и "хрономеров" при определении жизненного цикла многоклеточной структуры (человека).

Есть в этой редумерной гипотезе, с нашей точки зрения, один небольшой минус.
Мы его сформулируем в виде вопроса - ответа:
- Зачем размещать мультиклеточное программное решение о процессе старения всей системы в каждом из клеточных организмов системы?
- Не зачем.

Любые системные решения не предполагают необоснованности их размещения на том или ином уровне.
Считаем, что существование внутри большинства клеточных структур и клеток такого программного решения невозможно так как:
- Деление клетки предполагает возникновение абсолютно нового организма с фиксированным размером жизненного цикла и фиксацией копийного номера.
- Деление клетки предполагает интеграцию новой клетки в клеточную систему
- Клеточная система имеет множество открытых информационных каналов

Другой вариант обозначенной жизнеспособности через процессы в теломере - биологическое время (А.М.О.)
Утрата способности делиться не есть факт утраты жизнеспособности, как таковой. Можно жить и не размножаться, вообщем-то. Не правда ли?

Третьего варианта ещё нет.
"Функция старения клеток и организма в целом является, несомненно, очень важным фактором прогрессивного развития всех живых организмов на земле.
Сама функция старения обеспечивается многими системами и механизмами.
Такой параллелизм повышает вероятность выполнения этой функции.

Неслучайно, что получить линию бессмертных клеток можно, только преодолев противодействие как минимум трёх генетических механизмов.
В организме таких барьеров, конечно же, больше.
Однако, как сказал академик Скулачёв, "сам факт, что их число должно быть конечным, может вселить оптимизм в души борцов за человеческое бессмертие"."
V.
Нобелевский лауреат Elizabeth Blackburn.
http://telomerol.ru/wp-content/uploads/2017/12/Klyuchevyie-faktoryi-biologicheskogo-stareniya.png
Из уст нобелевского лауреата мы услышали мнение и решили его резюмировать по нашему видению.

Вот какая мантра из этого получилась.

"Человек должен следить за процессом своего старения и заботится о своих теломерах через образ жизни:
- управление хроническим стрессом,
- физические упражнения,
- лучшее питание,
- достаточное количество сна,
- тестирование теломер,
- плюс предостережения и советы.

При изучении теломер и восстанавливающего фермента, теломеразы:
- обнаружили жизненно важную роль этих защитных колпачков, которые вращались вокруг одной центральной идеи: старения клеток,
- плохое состояние здоровья может оказывать влияние на теломеры и активность теломеразы,
- поскольку теломеры укорачиваются при каждом делении клетки, пополнение этих колпачков необходимо для долгосрочного роста клеток.

Чтобы повысить активность теломеразы у людей:
- предлагается иметь умеренные физические нагрузки, даже 15 минут в день стимулируют активность теломеразы и пополняют объем теломер,
- несчастье в жизни также влияет на укорочение теломер,
- Блэкберн заявляет:«Существует очевидный стрессор ... мы очень социальные существа»,
- включить позитив в нашу повседневную жизнь, чтобы улучшить здоровье,
- увеличивать объем упражнений,
- уменьшать стресс,
- ограничить употребление табака,
- поддерживать сбалансированный режим сна,
- теломеры можно поддерживать и предотвратить быстрое укорочение, что приводит к снижению процесса старения наших клеток,
- с осторожностью относиться к клиническим таблеткам, которые провозглашают удлинение теломеры и защищают организм от старения,
- с осторожностью относиться антивозрастными добавками,
- ключ к сохранению наших теломер и стимуляции активности теломеразы заключается в ведении здорового образа жизни,
- хронический психологический стресс может ускорить старение на клеточном уровне,
- многие хронические заболевания были связаны с неправильным поддержанием этих теломер, что приводит к клеточному делению, цикличности и нарушению роста.
- исследуйте влияние размера содержания теломер в клетках путем изменения фермента теломеразы."


Спасибо. На сегодня всё.


С уважением к Вам
Научный руководитель команды проекта THYMUS
Крылов Руслан

Пишите мне: coor.spb@gmail.com

Картинка: https://ru.freepik.com

3 ФЕВРАЛЯ / 2020


Made on
Tilda